دانشمندان ژن سرکشی را کشف کردند که می‌تواند کلید درمان‌های جدید سرطان باشد!

درمان سرطان امروزه به شکلی فزاینده در حال فراتر رفتن از محل تشکیل تومور است و در عوض، روی نقایص ژنتیکی تمرکز می‌کند که عامل محرک آن هستند. اکنون، پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه ایالتی پن (Penn State) یک ژن غیرمنتظره ترمیم DNA را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند به گسترش استفاده از درمان‌های هدفمند (که در حال حاضر فقط برای بیماران مبتلا به سرطان‌های دارای جهش BRCA کاربرد دارد) کمک کند.

این ژن که به عنوان EXO1 شناخته می‌شود، در حالت عادی با ترمیم DNA آسیب‌دیده، به حفظ ثبات ژنوم کمک می‌کند. اما محققان دریافتند زمانی که سلول‌های سرطانی بیش از حد ژن EXO1 را تولید می‌کنند، این پروتئین به جای محافظت از DNA، شروع به آسیب رساندن به آن می‌کند و آسیب‌پذیری‌هایی را به وجود می‌آورد که شباهت زیادی به آسیب‌پذیری‌های دیده‌شده در تومورهای مرتبط با BRCA دارد.

بر اساس این مطالعه که در نشریه Nature Communications منتشر شده است، ژن EXO1 در ۲۰ تا ۳۰ درصد از سرطان‌های سینه و تخمدان و همچنین در ملانوم (سرطان پوست) و سرطان‌های بیضه، دهانه رحم و سرطان‌های کبدی-صفراوی (که در کبد، کیسه صفرا و مجاری صفراوی ایجاد می‌شوند) بیش از حد بیان (تولید) می‌شود.

بیان بیش از حد EXO1 جهش‌های BRCA را شبیه‌سازی می‌کند

محققان دریافتند تومورهایی با سطوح بالای EXO1، ویژگی‌های مهمی را با سرطان‌های دارای جهش BRCA (تغییرات ژنتیکی که به شدت با سرطان‌های ارثی سینه و تخمدان مرتبط هستند) به اشتراک می‌گذارند. این تومورها رفتاری مشابه سرطان‌های دارای جهش BRCA داشتند؛ از جمله در نحوه پاسخ‌دهی به شیمی‌درمانی و سایر درمان‌ها، حتی با وجود اینکه هیچ جهش BRCA در آن‌ها وجود نداشت. این تیم اعلام کرد که این رابطه پیش از این هرگز اثبات نشده بود.

«جورج-لوسیان مولدووان»، استاد پزشکی مولکولی و دقیق (پزشکی شخصی‌سازی‌شده) و نویسنده ارشد این مطالعه گفت:

EXO1 خطر ابتلا به سرطان را پیش‌بینی نمی‌کند، اما پتانسیل این را دارد که به عنوان یک زیست‌نشانگر (بایومارکر) عمل کند تا به پیش‌بینی اینکه کدام بیماران احتمالاً به درمان‌های شیمی‌درمانی خاص پاسخ بهتری می‌دهند کمک کند، که این امر منجر به درمان‌های شخصی‌سازی‌شده‌تر می‌شود.

همان داروهایی که برای درمان تومورهای دارای جهش BRCA اختصاص یافته‌اند و عوارض جانبی کمتری دارند، می‌توانند پتانسیل درمان تومورهای با بیان بیش از حد EXO1 را که فاقد جهش‌های BRCA هستند، داشته باشند. این کار کاربرد آن داروها را گسترش می‌دهد.

ژن EXO1 در چندین نوع سرطان بیش از حد تولید می‌شود

این تیم برای بررسی EXO1، داده‌های تومور را از “اطلس ژنوم سرطان” (The Cancer Genome Atlas) که یک برنامه ژنومیک سرطان در موسسه ملی سرطان است، تحلیل کردند. آن‌ها سطوح بالای EXO1 را در چندین نوع سرطان از جمله تومورهای سینه، پوست، کبد و دهانه رحم مشاهده کردند که یافته‌های مطالعات قبلی را تایید می‌کرد. بیان بالای EXO1 به طور ویژه‌ای با سرطان سینه نوع بازال (basal-like) که یک شکل تهاجمی از این بیماری است، مرتبط بود.

سپس محققان آزمایش‌های آزمایشگاهی را با استفاده از سلول‌های سرطان انسانی موجود در بازار انجام دادند. آن‌ها تولید EXO1 را افزایش دادند تا اثرات آن را روی DNA بررسی کنند. آن‌ها همچنین نسخه غیرفعالی از این ژن را وارد کردند که پروتئین‌های بی‌اثری تولید می‌کرد؛ این کار به آن‌ها اجازه داد تا تعیین کنند آیا آسیب‌های مشاهده‌شده در DNA ناشی از فعالیت خود EXO1 است یا صرفاً به دلیل حضور فیزیکی این پروتئین رخ داده است.

در شرایط عادی، EXO1 مانند یک قیچی مولکولی عمل می‌کند که به ترمیم DNA آسیب‌دیده کمک می‌نماید. با این حال، هنگامی که مقدار زیادی از این پروتئین وجود داشته باشد، شروع به بریدن ساختارهای DNA می‌کند که باید دست‌نخورده باقی بمانند. محققان دریافتند که مقدار اضافی EXO1، با بزرگ‌تر کردن شکاف‌های DNA تک‌رشته‌ای و تجزیه دوشاخه‌های همانندسازی معکوس (reversed replication forks)، DNA تازه شکل‌گرفته را ناپایدار می‌کند. به گفته مولدووان، هر دو مکانیسم می‌توانند DNA را تخریب کرده و باعث از دست رفتن موضعی مواد ژنتیکی شوند.

«الکساندرا نوساواردانا»، نویسنده اصلی این مطالعه که امسال دکترای خود را در رشته علوم زیست‌پزشکی از دانشکده پزشکی دانشگاه ایالتی پن دریافت کرده است، گفت:

صرف‌نظر از اینکه کدام مسیر طی شود، بیان بیش از حد EXO1 منجر به تولید و تجمع ضایعات سمی در DNA، مانند شکستگی‌های دو رشته‌ای می‌شود؛ چیزی که در نهایت فکر می‌کنیم همان عاملی است که تومور را به شیمی‌درمانی حساس‌تر می‌کند و مرگ سلولی را افزایش می‌دهد.

مقدار اضافی EXO1 آسیب‌های DNA شبیه به BRCA ایجاد می‌کند

پروتئین‌های BRCA در حالت عادی به محافظت از DNA در طول همانندسازی کمک می‌کنند. وقتی ژن‌های BRCA جهش می‌یابند، سلول‌ها بخشی از آن حفاظت را از دست می‌دهند و احتمال بروز سرطان افزایش می‌یابد. با این حال، در این مطالعه، سطوح بالای EXO1 توانستند عملکردهای حفاظتی BRCA را حتی در سلول‌هایی با ژن‌های کاملاً سالم و فعال BRCA تحت‌الشعاع قرار دهند و خنثی کنند. محققان همچنین دریافتند که EXO1 همراه با پروتئینی به نام MRE11 کار می‌کند تا شکاف‌های DNA را گسترش داده و شکستگی‌های مضری در DNA ایجاد کند.

مولدووان گفت:

از نظر مکانیسمی، این بیان بیش از حد دقیقاً همان کاری را انجام می‌دهد که از دست رفتن مسیر BRCA در سلول‌های تومور دارای جهش BRCA انجام می‌دهد.

با این حال او توضیح داد که برخلاف جهش‌های BRCA، بیان بیش از حد EXO1 ارثی نیست و هنوز مشخص نیست که آیا خودش باعث ایجاد سرطان می‌شود یا خیر.

از آنجایی‌که این تومورها رفتاری مشابه سرطان‌های دارای جهش BRCA داشتند، این تیم بررسی کردند که آیا آن‌ها به درمان نیز پاسخ مشابهی می‌دهند یا خیر. آن‌ها داروی اولاپاریب (olaparib) را آزمایش کردند؛ دارویی که برای درمان سرطان‌های دارای جهش BRCA با هدف قرار دادن مسیرهای ترمیم DNA استفاده می‌شود.

تومورهای دارای EXO1 پاسخ قوی به داروهای سرطان نشان می‌دهند

تومورها حساسیت بالایی به اولاپاریب نشان دادند و تا حد زیادی شبیه به سرطان‌های دارای جهش BRCA پاسخ دادند. این یافته‌ها نشان می‌دهد بیمارانی که تومورهایی با بیان بیش از حد EXO1 دارند، حتی بدون داشتن جهش‌های BRCA، می‌توانند بالقوه از همین نوع درمان هدفمند بهره‌مند شوند. محققان همچنین دریافتند که این تومورها به سیس‌پلاتین (cisplatin)، یک داروی رایج شیمی‌درمانی، نیز پاسخ می‌دهند. نتایج نشان می‌دهد که دوزهای پایین‌تری از سیس‌پلاتین می‌تواند به همان میزان کاهش تومور را به همراه داشته باشد، در حالی که عوارض جانبی کمتری ایجاد می‌کند.

مولدووان گفت از آنجایی‌که بیان بیش از حد EXO1 در بسیاری از انواع تومورها نسبت به جهش‌های BRCA بیشتر رخ می‌دهد، این ژن می‌تواند به یک زیست‌نشانگر ارزشمند برای شناسایی بیمارانی تبدیل شود که ممکن است از استراتژی‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده‌تر بهره‌مند شوند.

او در پایان اشاره کرد:

ما نباید سرطان‌ها را بر اساس بافتی که از آن منشا گرفته‌اند درمان کنیم، بلکه باید بر اساس وضعیت جهش‌های ژنتیکی موجود در خود تومورها با آن‌ها برخورد کنیم. این امر منجر به درمانی با راندمان بالا خواهد شد. این آینده‌ی درمان سرطان است.

محققان قصد دارند به مطالعه روی EXO1 با هدف بلندمدت راه‌اندازی کارآزمایی‌های بالینی با حضور بیمارانی که تومورهایشان این ژن را بیش از حد بیان می‌کند، ادامه دهند.

منبع: Scitechdaily