عامل ژن درمانی ذاتی جدیدی در موش ها برای جلوگیری از جهش ژنتیکی کشف شد

محققان به‌تازگی کشف کرده‌اند که موش‌ها دارای ویژگی ژن درمانی طبیعی هستند و از یک آران‌ای (RNA) غیر کدکننده بهره می‌برند که می‌تواند از جهش ژنتیکی جلوگیری کند. این محققان توانستند نسخه‌ی قابل برنامه‌ریزی آن را مهندسی کنند که جهش‌های ژنتیکی خاص را تشخیص می‌دهد و ممکن است برای درمان بیماری‌های ژنتیکی در انسان نیز مورداستفاده قرار گیرد. برای کسب اطلاعات بیشتر درباره‌ی این کشف جدید با اِروتِک همراه باشید.

«pre-mRNA»ها قبل از تبدیل شدن به آران‌ای‌های پیام‌رسان بالغ (mRNAs)، در داخل هسته‌ی سلول تغییر پیدا می‌کنند. اینترون‌ها، بخش‌های غیر کدکننده RNA، حذف می‌شوند و اگزون‌ها، یا همان بخش‌های کدکننده، به هم متصل می‌شوند تا یک آران‌ای پیام‌رسان (mRNA) بالغ را تشکیل دهند. این آران‌ای پیام‌رسان بالغ در ادامه به سیتوپلاسم صادر می‌شود، جایی که «ماشین» ریبوزوم سلول، اطلاعات ژنتیکی‌اش را به پروتئین‌های موردنیاز برای فرآیندهای سلولی رمزگشایی می‌کند.

اما RNA نیز می‌تواند فعالیت ژن را از طریق آران‌ای‌های غیر کدکننده که توالی ژنتیکی آنها برای تولید پروتئین استفاده نمی‌شود، تنظیم کند. یکی از این آران‌ای‌های غیر کدکننده «4.5SH» نام دارد که فقط در جوندگان کوچکی نظیر موش‌های خانگی و صحرایی پیدا می‌شود. ژن «4.5SH» یک خوشه‌ی بزرگ از تکرارهای متوالی تشکیل می‌دهد که در آن رشته‌های کوتاه DNA چندین بار در یک ژن تکرار می‌شود و به بیش از ۱۰ هزار مولکول در هر سلول می‌رسد.

مطالعه‌ی جدیدی که توسط محققان دانشگاه هوکایدو در ژاپن انجام شد، نقش آران‌ای «4.5SH» را به عنوان وسیله‌ای برای دور زدن جهش ژنتیکی در DNA موش که در طول بلوغ آران‌ای پیام‌رسان (mRNA) اتفاق می‌افتد، کشف کرد. شینیچی ناکاگاوا، یکی از نویسندگان این مطالعه در این رابطه گفت:

«آران‌ای «4.5SH» در دهه‌ی ۱۹۷۰ میلادی کشف شد، اما با وجود فراوانی و حضور آن در بسیاری از انواع بافت‌ها، عملکرد آن برای بیش از ۴۰ سال یک راز باقی مانده بود.»

محققان در این زمینه مشاهده کردند که از بین بردن ژن 4.5SH در موش ها کشنده است و باعث مرگ آن‌ها در مرحله‌ی جنینی می‌شود و این موضوع را به نمایش می‌گذارد که آر‌ان‌ای 4.5SH در واقع یک RNA غیر کدکننده ضروری در موش‌ها به حساب می‌آید. ناکاگاوا ادامه داد:

«می‌دانستیم که ژنوم موش دارای جهش‌های کشنده‌ی زیادی در ژن‌هایی است که پروتئین‌های ضروری را کد می‌کنند. آران‌ای 4.5SH این توانایی را دارد که چنین جهش‌هایی را به‌صورت عمده سم‌زدایی کند. اساساً، این یک ژن درمانی طبیعی برای محافظت در برابر جهش‌های ژنتیکی است.»

توالی‌یابی آر ان ای نشان داد که آران‌ای 4.5SH از رونوشت (مجموعه‌ای از تمامی رونوشت‌های RNA، کدکننده و غیر کدکننده)، در برابر اگزون‌های غیرعادی که در غیر این صورت کدون‌های توقف زودرس را ایجاد می‌کنند، سیگنال‌هایی که فرآیند ترجمه پروتئین را خاتمه می‌دهند، یا جهش‌های دگرقالب یا درج‌ها و حذف‌های ژنتیکی که نحوه‌ی خوانده شدن یک توالی را تغییر می‌دهند، محافظت می‌کند.

محققان با کمک تجزیه و تحلیل ساختار مولکولی آر ان ای 4.5SH دریافتند که این ساختار دارای دو بخش است؛ یک ماژول حسگر که اگزون‌های غیرطبیعی را تشخیص می‌دهد و یک ماژول اثرگذار که با اگزون‌های غیرطبیعی جفت می‌شود تا از ادغام آن‌ها در آران‌ای پیام‌رسان (mRNA) از طریق فرآیندی به نام «پیرایش دگرسان» (Alternative Splicing) جلوگیری کند. در «پیرایش دگرسان»، یک اگزون جهش‌یافته در حین پیرایش حذف می‌گردد و منجر به تولید پروتئین جدیدی به نام ایزوفرم می‌شود که از نظر عملکردی به آن شباهت دارد و در این میان، پروتئین اصلی نیز از بین نمی‌رود. شینیچی ناکاگاوا در این رابطه خاطرنشان کرد:

«با توجه به اطلاعات ما، این اولین نمونه از یک آران‌ای با تولید طبیعی است که می‌تواند پیرایش دگرسان را به شیوه‌ی قطعی روشن و خاموش، تنظیم کند. تحقیقات ما همچنین نشان می‌دهد که بخش قابل توجهی از این آران‌ای‌های غیر کدکننده ممکن است در کنترل پیرایش دگرسان نقش داشته باشند.»

درک ساختار مدولار آران‌ای 4.5SH به محققان این امکان را داد تا یک تنظیم‌کننده‌ی پیرایش قابل برنامه‌ریزی (ترکیبی از آر‌ان‌ای) را بسازند تا به رد کردن اگزون‌های هدف موردنظر بپردازند. این تنظیم‌کننده‌ی پیرایش می‌تواند تبدیل به ابزار مفیدی برای مهندسی ژنتیک شود. ناکاگاوا در پایان گفت:

«کشف ما، امکان توسعه‌ی داروهای جدید ژن درمانی‌ای که تنها جهش‌های ژنتیکی خاصی را با اصلاح ماژول حسگر آران‌ای 4.5SH تشخیص می‌دهند را فراهم می‌کند، تا شاید بتوانیم از گسترش مناطق آلوده‌ی مرتبط با بیماری جلوگیری کنیم.»

منبع: NewAtlas