شیمیدانان سرانجام ترکیب ضدسرطان دست‌نیافتنی را سنتز کردند!

شیمیدانان MIT برای اولین بار با موفقیت مولکول قارچی به نام ورتیسیلین ای (verticillin A) را در آزمایشگاه سنتز کردند. این ترکیب برای اولین بار بیش از ۵۰ سال پیش کشف شد و به دلیل پتانسیلش به عنوان یک عامل ضدسرطان شناخته شده است.

ورتیسیلین A اگرچه تنها در تعداد کمی از اتم‌ها با برخی مولکول‌های مرتبط تفاوت دارد، اما ساختار پیچیده‌اش سنتز آن را بسیار چالش‌برانگیزتر از ترکیبات مشابه ساخته بود.

محمد موثقی (Mohammad Movassaghi)، استاد ایرانی شیمی MIT، می‌گوید:

ما درک بسیار بهتری از این پیدا کردیم که چگونه آن تغییرات ساختاری ظریف می‌توانند به‌طور قابل‌توجهی چالش سنتز را افزایش دهند. اکنون ما به فناوری‌ای دست پیدا کرده‌ایم که نه‌تنها می‌توانیم برای اولین بار، بیش از ۵۰ سال پس از جداسازی این ترکیبات، به آن‌ها دست یابیم، بلکه می‌توانیم بسیاری از گونه‌های طراحی‌شده آن‌ها را نیز بسازیم که این امر مطالعات دقیق‌تر بیشتری را امکان‌پذیر می‌سازد.

در آزمایش‌هایی که بر روی سلول‌های سرطانی انسان انجام شد، یک شکل اصلاح‌شده از ورتیسیلین A فعالیت قوی علیه یک تومور مغزی نادر کودکان معروف به گلیوم خط میانی منتشر (Diffuse Midline Glioma – DMG) نشان داد. پژوهشگران هشدار می‌دهند که آزمایش‌های بیشتری لازم است تا بتوان در مورد مناسب بودن آن برای استفاده بالینی تصمیم گرفت.

موثقی و جون کی (Jun Qi)، دانشیار پزشکی در انستیتو سرطان دانا-فاربر/مرکز اختلالات خونی و سرطان کودکان بوستون و هاروارد، نویسندگان ارشد این مطالعه هستند که در تاریخ ۲ دسامبر در Journal of the American Chemical Society منتشر شد. واکر نوس (Walker Knauss) دانشجوی دکتری ۲۰۲۴ نویسنده اصلی این مقاله است. شیوکی وانگ (Xiuqi Wang)، شیمیدان دارویی و زیست‌شناس شیمیایی در دانا-فاربر، و ماریلا فیلبین (Mariella Filbin)، مدیر تحقیقات در برنامه انکولوژی و مغز و اعصاب کودکان در دانا-فاربر/مرکز اختلالات خونی و سرطان کودکان بوستون، نیز از دیگر نویسندگان این مطالعه هستند.

یک سنتز پیچیده

پژوهشگران برای اولین بار جداسازی ورتیسیلین A را در سال ۱۹۷۰ از قارچ‌ها، که از آن برای محافظت در برابر عوامل بیماری‌زا استفاده می‌کنند، گزارش کردند. ورتیسیلین A و ترکیبات قارچی مرتبط، به دلیل پتانسیلشان برای فعالیت ضدسرطان و ضدمیکروبی مورد توجه قرار گرفته‌اند، اما پیچیدگی آن‌ها سنتزشان را دشوار کرده است.

در سال ۲۰۰۹، آزمایشگاه موثقی سنتز (+)-11,11′-dideoxyverticillin A را گزارش داد، یک ترکیب قارچی شبیه به ورتیسیلین A. آن مولکول دارای ۱۰ حلقه و هشت مرکز فضایی (stereogenic centers)، یا اتم‌های کربنی است که چهار گروه شیمیایی متفاوت به آن‌ها متصل هستند. این گروه‌ها باید به گونه‌ای متصل شوند که جهت‌گیری (stereochemistry) صحیح آن‌ها نسبت به بقیه مولکول تضمین شود.

با این حال، حتی پس از دستیابی به آن سنتز، سنتز ورتیسیلین A همچنان چالش‌برانگیز باقی ماند، با وجود اینکه تنها تفاوت بین ورتیسیلین A و (+)-11,11′-dideoxyverticillin A وجود دو اتم اکسیژن است.

موثقی می‌گوید:

این دو اکسیژن فرصت‌های شما را از نظر انجام تبدیلات شیمیایی به شدت محدود می‌کنند. این امر ترکیب را بسیار شکننده‌تر و حساس‌تر می‌کند، به‌طوری که حتی با وجود سال‌ها پیشرفت‌های روش‌شناختی ما، این ترکیب همچنان یک چالش برای ما بود.

هر دو ترکیب ورتیسیلین A از دو بخش یکسان تشکیل شده‌اند که باید به یکدیگر متصل شوند تا مولکولی به نام دایمر (dimer) را تشکیل دهند. برای ساخت (+)-11,11′-dideoxyverticillin A، پژوهشگران واکنش دایمریزاسیون را نزدیک به پایان سنتز انجام دادند و سپس چهار پیوند حیاتی کربن-گوگرد را اضافه کردند.

اما در تلاش برای سنتز ورتیسیلین A، پژوهشگران دریافتند که صبر کردن برای اضافه کردن آن پیوندهای کربن-گوگرد در انتها منجر به جهت‌گیری فضایی صحیح نمی‌شود. در نتیجه، پژوهشگران مجبور شدند رویکرد خود را بازنگری کنند و در نهایت یک توالی سنتزی بسیار متفاوت ایجاد کردند.

موثقی می‌گوید:

آنچه آموختیم این بود که زمان‌بندی وقایع کاملاً حیاتی است. ما مجبور شدیم ترتیب وقایع تشکیل پیوند را به طور قابل توجهی تغییر دهیم.

سنتز ورتیسیلین A با یک مشتق اسید آمینه معروف به بتا-هیدروکسی‌تریپتوفان (beta-hydroxytryptophan) آغاز می‌شود و سپس، مرحله به مرحله، پژوهشگران انواع گروه‌های عاملی شیمیایی از جمله الکل‌ها، کتون‌ها و آمیدها را به گونه‌ای اضافه می‌کنند که جهت‌گیری فضایی صحیح تضمین شود.

یک گروه عاملی حاوی دو پیوند کربن-گوگرد و یک پیوند دی‌سولفید (disulfide) در مراحل اولیه وارد شد تا به کنترل جهت‌گیری فضایی مولکول کمک کند، اما دی‌سولفیدهای حساس باید به عنوان جفت سولفید «پوشانده» و محافظت می‌شدند تا از تجزیه آن‌ها تحت واکنش‌های شیمیایی بعدی جلوگیری شود. سپس گروه‌های حاوی دی‌سولفید پس از واکنش دایمریزاسیون بازسازی شدند.

موثقی می‌گوید:

این دایمریزاسیون خاص از نظر پیچیدگی سوبستراهایی که با هم ترکیب می‌کنیم، که دارای مجموعه‌ای متراکم از گروه‌های عاملی و جهت‌گیری فضایی هستند، واقعاً برجسته است.

سنتز کلی از ماده اولیه بتا-هیدروکسی‌تریپتوفان تا ورتیسیلین A به ۱۶ مرحله نیاز دارد.

کشتن سلول‌های سرطانی

هنگامی‌که پژوهشگران با موفقیت سنتز را تکمیل کردند، توانستند آن را تغییر دهند تا مشتقات ورتیسیلین A را نیز تولید کنند. سپس پژوهشگران در دانا-فاربر این ترکیبات را در برابر چندین نوع گلیوم خط میانی منتشر (DMG)، یک تومور مغزی نادر که گزینه‌های درمانی کمی دارد، آزمایش کردند.

پژوهشگران دریافتند که رده‌های سلولی DMG که بیشترین حساسیت را به این ترکیبات دارند، آن‌هایی هستند که سطوح بالایی از پروتئینی به نام EZHIP دارند. این پروتئین که در متیلاسیون DNA نقش دارد، قبلاً به عنوان یک هدف دارویی بالقوه برای DMG شناسایی شده است.

کی می‌گوید:

شناسایی اهداف بالقوه این ترکیبات نقشی حیاتی در درک بیشتر مکانیسم عمل آن‌ها خواهد داشت و مهم‌تر از آن، به بهینه‌سازی ترکیبات آزمایشگاه موثقی کمک می‌کند تا برای توسعه درمان‌های جدید، هدفمندتر باشند.

به‌نظر می‌رسد مشتقات ورتیسیلین با EZHIP به گونه‌ای تعامل دارند که متیلاسیون DNA را افزایش می‌دهد، که این امر سلول‌های سرطانی را وادار به مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی می‌کند. موفق‌ترین ترکیباتی که در کشتن این سلول‌ها مؤثر بودند، N-سولفونیله شده (+)-11,11′-dideoxyverticillin A و N-سولفونیله شده ورتیسیلین A بودند. N-سولفونیل شدن – یعنی افزودن یک گروه عاملی حاوی گوگرد و اکسیژن – باعث پایدارتر شدن مولکول‌ها می‌شود.

موثقی خاطرنشان کرد:

خود محصول طبیعی قوی‌ترین نیست، اما این سنتز محصول طبیعی است که ما را به نقطه‌ای رساند که می‌توانیم این مشتقات را بسازیم و روی آن‌ها مطالعه کنیم.

تیم دانا-فاربر اکنون در حال کار بر روی تأیید بیشتر مکانیسم عمل مشتقات ورتیسیلین است و همچنین امیدوارند که آزمایش ترکیبات را در مدل‌های حیوانی سرطان‌های مغزی کودکان آغاز کنند.

کی افزود:

ترکیبات طبیعی منابع ارزشمندی برای کشف دارو بوده‌اند و ما با ادغام تخصص خود در شیمی، زیست‌شناسی شیمیایی، زیست‌شناسی سرطان، و مراقبت از بیمار، پتانسیل درمانی این مولکول‌ها را به طور کامل ارزیابی خواهیم کرد. ما همچنین مولکول‌های اصلی خود را در بیش از ۸۰۰ رده سلولی سرطانی بررسی کرده‌ایم و می‌توانیم عملکرد آن‌ها را به طور گسترده‌تر در سایر سرطان‌ها درک کنیم.

منبع: Scitechdaily