چگونه دوپامین، کلید ترس در مغز را خاموش و آرامش را روشن می‌کند؟!

پژوهشگران دانشگاه MIT روشی قدرتمند را کشف کرده‌اند که مغز از طریق آن، “فراموش کردن” ترس را یاد می‌گیرد: از طریق یک سیگنال پاداش که توسط دوپامین هدایت می‌شود. دانشمندان با ردیابی مسیری بین نورون‌های تولیدکننده دوپامین و دو نوع سلول در آمیگدال، دریافتند که دوپامین نه‌تنها خطر را علامت می‌دهد، بلکه نقش مهمی در آرام کردن ترس‌ها با تشویق یادگیری مثبت ایفا می‌کند. این بینش، مسیر جدیدی را برای مقابله با اضطراب و PTSD باز می‌کند—نه با سرکوب ترس، بلکه با آموزش فعالانه مغز مبنی بر اینکه محیط امن است.

چگونه مغز پس از خطر، ایمنی را علامت می‌دهد؟!

وقتی خطر از بین می‌رود، مغز راهی برای علامت دادن به اینکه محیط امن است دارد—یک پیام “وضعیت عادی” داخلی که به خاموش کردن ترس کمک می‌کند. یک مطالعه جدید بر روی موش‌ها توسط عصب‌شناسان MIT نشان می‌دهد که این سیگنال با آزاد شدن دوپامین در طول یک مدار مغزی خاص ایجاد می‌شود. این یافته‌ها مکانیسم مهمی را برجسته می‌کنند که به تنظیم تعادل عاطفی کمک می‌کند. وقتی این مسیر هدایت‌شده توسط دوپامین به درستی عمل می‌کند، آرامش را تقویت می‌کند؛ وقتی عملکرد آن مختل می‌شود، ممکن است به اضطراب طولانی‌مدت یا حتی اختلال استرس پس از سانحه (PTSD) منجر شود.

میشل پینیاتلی دی اسپیناتزولا، نویسنده همکار این مطالعه جدید از آزمایشگاه نویسنده ارشد سوسومو تونه‌گاوا، استاد زیست‌شناسی و علوم اعصاب در آزمایشگاه ژنتیک مدارهای عصبی RIKEN-MIT در مؤسسه یادگیری و حافظه پیکاور و محقق مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز (HHMI)، گفت:

دوپامین برای شروع خاموش شدن ترس ضروری است.

ترس و خاموشی: رقابت بین جمعیت‌های نورونی

در یک مطالعه در سال ۲۰۲۰، آزمایشگاه تونه‌گاوا نشان داد که یادگیری ترس—و فراموش کردن آن—به رقابت بین دو گروه متمایز از نورون‌ها در آمیگدال مغز، ناحیه‌ای که در پردازش احساسات نقش دارد، بستگی دارد. وقتی یک موش یاد می‌گیرد که مکانی را با خطر مرتبط کند (مانند دریافت یک شوک خفیف به پا)، نورون‌های موجود در آمیگدال قاعده‌ای جانبی قدامی (aBLA) که ژن Rspo2 را بیان می‌کنند، حافظه ترس را ذخیره می‌کنند. اما وقتی موش بعداً یاد می‌گیرد که همان مکان دیگر خطرناک نیست (با ماندن در آنجا بدون شوک‌های بیشتر)، گروه جداگانه‌ای از نورون‌ها در آمیگدال قاعده‌ای جانبی خلفی (pBLA) که ژن Ppp1r1b را بیان می‌کنند، حافظه خاموشی ترس را رمزگذاری می‌کنند که بر ترس اولیه غلبه می‌کند.

جالب اینجاست که نورون‌های بیان‌کننده Ppp1r1b نیز با پردازش پاداش مرتبط هستند. این نقش دوگانه توضیح می‌دهد که چرا وقتی یک تهدید مورد انتظار دیگر محقق نمی‌شود، احساس رهایی—حتی لذت—به وجود می‌آید.

نورون‌های پاداش به سرکوب ترس کمک می‌کنند!

در مطالعه جدید، این آزمایشگاه به سرپرستی اعضای سابق، شیانگ‌یو ژانگ و کیتلین فلیک، به دنبال تعیین این موضوع بود که چه چیزی باعث می‌شود این نورون‌های آمیگدال این خاطرات را رمزگذاری کنند. مجموعه دقیق آزمایش‌هایی که این تیم در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم گزارش می‌دهد، نشان می‌دهد که این دوپامین است که از گروه‌های متمایز نورون‌ها در ناحیه تگمنتوم شکمی (VTA) به جمعیت‌های مختلف آمیگدال ارسال می‌شود.

ژانگ، که همچنین رهبری مطالعه سال ۲۰۲۰ را بر عهده داشت و اکنون دانشیار ارشد در Orbimed، یک شرکت سرمایه‌گذاری در حوزه سلامت، است، گفت:

مطالعه ما مکانیسم دقیقی را کشف می‌کند که از طریق آن دوپامین به مغز کمک می‌کند تا ترس را فراموش کند. ما دریافتیم که دوپامین نورون‌های خاص آمیگدال مرتبط با پاداش را فعال می‌کند، که به نوبه خود باعث خاموش شدن ترس می‌شوند. اکنون می‌بینیم که فراموش کردن ترس فقط سرکوب آن نیست—بلکه یک فرآیند یادگیری مثبت است که توسط دستگاه پاداش مغز تقویت می‌شود. این امر، راه‌های جدیدی را برای درک و احتمالاً درمان اختلالات مرتبط با ترس مانند PTSD باز می‌کند.

نقشه‌برداری از مسیرهای دوپامین در مغز

VTA مظنون اصلی این آزمایشگاه به عنوان منبع سیگنال بود، زیرا این ناحیه به خوبی برای رمزگذاری تجربیات غافلگیرکننده و آموزش مغز با استفاده از دوپامین برای یادگیری از آنها شناخته شده است. اولین مجموعه آزمایش‌ها در این مقاله از روش‌های متعددی برای ردیابی مدارهای عصبی استفاده کرد تا ببیند آیا و چگونه سلول‌های VTA و آمیگدال به هم متصل می‌شوند. آنها یک الگوی واضح یافتند: نورون‌های Rspo2 توسط نورون‌های دوپامینرژیک در قسمت‌های قدامی و چپ و راست VTA هدف قرار می‌گرفتند. نورون‌های Ppp1r1b ورودی دوپامینرژیک را از نورون‌های موجود در قسمت‌های مرکزی و خلفی VTA دریافت می‌کردند. تراکم اتصالات در نورون‌های Ppp1r1b بیشتر از نورون‌های Rspo2 بود.

ردیابی مدار نشان داد که دوپامین در دسترس نورون‌های آمیگدال که ترس و خاموشی آن را رمزگذاری می‌کنند، قرار دارد، اما آیا این نورون‌ها به دوپامین اهمیت می‌دهند؟ این تیم نشان داد که آنها در واقع گیرنده‌های “D1” را برای این نورومدولاتور بیان می‌کنند. متناسب با میزان اتصال دوپامین، سلول‌های Ppp1r1b گیرنده‌های بیشتری نسبت به نورون‌های Rspo2 داشتند.

مشاهده دوپامین در زمان واقعی

دوپامین کارهای زیادی انجام می‌دهد، بنابراین سوال بعدی این بود که آیا فعالیت آن در آمیگدال واقعاً با رمزگذاری و خاموشی ترس مرتبط است یا خیر. این تیم با استفاده از روشی برای ردیابی و تجسم آن در مغز، فعالیت دوپامین را در آمیگدال در حالی که موش‌ها تحت یک آزمایش سه روزه قرار داشتند، مشاهده کردند.

در روز اول، آنها به محوطه‌ای رفتند که در آن سه شوک کوچک به پا دریافت کردند. در روز دوم، آنها به مدت ۴۵ دقیقه به آن محوطه بازگشتند، جایی‌که هیچ شوک جدیدی را تجربه نکردند. در ابتدا، موش‌ها از ترس میخکوب شدند، اما پس از حدود ۱۵ دقیقه آرام شدند. در روز سوم، آنها دوباره بازگشتند تا آزمایش کنند که آیا واقعاً ترسی را که در ابتدای روز دوم نشان داده بودند، خاموش کرده‌اند یا خیر.

ردیابی فعالیت دوپامین نشان داد که در طول شوک‌های روز اول، نورون‌های Rspo2 پاسخ بزرگ‌تری به دوپامین نشان دادند، اما در لحظات اولیه روز دوم، زمانی‌که شوک‌های مورد انتظار رخ نداد و موش‌ها از شوک ناشی از ترس کاستند، نورون‌های Ppp1r1b فعالیت دوپامین قوی‌تری نشان دادند. مهم‌تر از آن، موش‌هایی که قوی‌ترین یادگیری خاموشی ترس را نشان دادند، بیشترین سیگنال دوپامین را در آن نورون‌ها نشان دادند.

اثبات نقش عِلّی دوپامین در یادگیری ترس

مجموعه آزمایش‌های نهایی به دنبال نشان دادن این موضوع بود که دوپامین نه تنها در دسترس است و با رمزگذاری و خاموشی ترس مرتبط است، بلکه در واقع باعث آنها نیز می‌شود. در یک مجموعه، آنها به اپتوژنتیک روی آوردند، فناوری‌ای که دانشمندان را قادر می‌سازد تا نورون‌ها را با رنگ‌های مختلف نور فعال یا خاموش کنند. مطمئناً، وقتی آنها ورودی‌های دوپامینرژیک VTA را در pBLA خاموش کردند، این کار باعث اختلال در خاموشی ترس شد. وقتی آنها این ورودی‌ها را فعال کردند، خاموشی ترس تسریع شد. محققان شگفت‌زده شدند که وقتی ورودی‌های دوپامینرژیک VTA را به aBLA فعال کردند، حتی بدون هیچ شوک جدیدی به پا، می‌توانستند ترس را دوباره برقرار کرده و خاموشی ترس را مختل کنند.

راه دیگر برای تأیید نقش عِلّی دوپامین در رمزگذاری و خاموشی ترس، دستکاری گیرنده‌های دوپامین نورون‌های آمیگدال بود. در نورون‌های Ppp1r1b، بیان بیش از حد گیرنده‌های دوپامین باعث اختلال در یادآوری ترس و ترویج خاموشی شد، در حالی که کاهش گیرنده‌ها باعث اختلال در خاموشی ترس شد. در همین حال، در سلول‌های Rspo2، کاهش گیرنده‌ها رفتار انجماد را کاهش داد.

نویسندگان نوشتند:

ما نشان دادیم که خاموشی ترس به فعالیت دوپامینرژیک VTA در نورون‌های Ppp1r1b ناحیه pBLA با استفاده از مهار اپتوژنتیک پایانه‌های VTA و کاهش اختصاصی نوع سلول گیرنده‌های D1 در این نورون‌ها نیاز دارد.

پیامدهای درمان اضطراب و PTSD

دانشمندان در این مطالعه با احتیاط خاطرنشان می‌کنند که در حالی‌که آنها “سیگنال آموزشی” برای یادگیری خاموشی ترس را شناسایی کرده‌اند، پدیده گسترده‌تر خاموشی ترس در کل مغز رخ می‌دهد، نه فقط در این مدار واحد.

اما پینیاتلی دی اسپیناتزولا گفت که این مدار به نظر می‌رسد یک گره کلیدی برای در نظر گرفتن است، زیرا توسعه‌دهندگان دارو و روانپزشکان برای مبارزه با اضطراب و PTSD تلاش می‌کنند.

او افزود:

یادگیری ترس و خاموشی ترس چارچوب قوی‌ای برای مطالعه اضطراب فراگیر و PTSD فراهم می‌کند. مطالعه ما مکانیسم‌های اساسی را بررسی می‌کند که اهداف متعددی را برای یک رویکرد ترجمانی مانند pBLA و استفاده از تعدیل دوپامینرژیک پیشنهاد می‌کند.

منبع: Scitechdaily