حلقه‌های پنهان دی‌ان‌ای به تومورها کمک می‌کنند که از درمان فرار کنند!

مقاومت مرگبار سرطان پانکراس ممکن است به دی‌ان‌ای خارج کروموزومی (ecDNA) مرتبط باشد که به سلول‌های تومور اجازه می‌دهد به سرعت با استرس سازگار شوند و از درمان فرار کنند.

این قطعات دایره‌ای دی‌ان‌ای نسخه‌های اضافی از ژن‌های سرطان‌زا مانند MYC را حمل می‌کنند که رشد تهاجمی را تقویت کرده و برخی سلول‌های سرطانی را تقریباً متوقف‌ناپذیر می‌کند. دانشمندان دریافتند که این حلقه‌های دی‌ان‌ای تومورها را قادر می‌سازد به طور پویا تغییر شکل دهند و بسته به شرایط محیطی، استراتژی‌های بقا را تغییر دهند!

یک بازیگر جدید در سرطان پانکراس

سرطان پانکراس با نرخ بقای پنج ساله تنها 13 درصد، یکی از مرگبارترین سرطان‌هاست. این چشم‌انداز غم‌انگیز ناشی از تشخیص دیرهنگام و توانایی قابل توجه سرطان در سازگاری و مقاومت در برابر درمان است. اکنون، محققان دانشگاه ورونا، دانشگاه گلاسکو و مرکز سرطان پانکراس بوتون-شامپالیما یک عامل کلیدی در پس این سازگاری را شناسایی کرده‌اند: دی‌ان‌ای خارج کروموزومی (ecDNA) – یک محرک ژنتیکی پنهان که ممکن است به تومورها در بقا و تکامل کمک کند.

حلقه‌های ژنتیکی: یک مزیت بقا

این تیم دریافت که برخی سلول‌های سرطانی پانکراس با حمل نسخه‌هایی از ژن‌های حیاتی سرطان – مانند MYC – بر روی قطعات دایره‌ای دی‌ان‌ای که خارج از کروموزوم‌ها، ساختارهایی که بیشتر مواد ژنتیکی ما را در خود جای می‌دهند، وجود دارند، یک مزیت بقای عمده به دست می‌آورند. این حلقه‌های ژنتیکی که به عنوان ecDNA شناخته می‌شوند، آزادانه در هسته سلول شناور هستند و سلول‌های تومور را قادر می‌سازند تا به سرعت بیان ژن را افزایش دهند، شکل خود را تغییر دهند و در محیط‌های خطرناک برای آنها زنده بمانند.

پیتر بیلی، نویسنده مسئول و مدیر تحقیقات در مرکز سرطان پانکراس بوتون-شامپالیما می‌گوید:

سرطان پانکراس اغلب به عنوان یک قاتل خاموش شناخته می‌شود زیرا تشخیص آن تا زمانی‌که خیلی دیر نشده دشوار است. ما می‌دانیم که بخشی از مرگباری آن ناشی از توانایی سلول‌های تومور در “تغییر شکل” تحت استرس است. مطالعه ما نشان می‌دهد که ecDNA بخش بزرگی از این داستان را تشکیل می‌دهد.

ecDNA: سوخت‌رسانی به رشد سرطان

محققان دریافتند که ecDNA به طرز شگفت‌آوری در تومورهای پانکراس، به ویژه برای ژن‌های سرطان‌زا مانند MYC، که رشد و متابولیسم سرطان را هدایت می‌کند، رایج است. النا فیورینی، نویسنده اول و محقق ارشد فوق دکترا توضیح می‌دهد:

زمانی که MYC روی ecDNA بود، تنوع بسیار بیشتری در تعداد نسخه‌های MYC مشاهده کردیم. برخی از سلول‌ها ده‌ها – یا حتی صدها – نسخه اضافی MYC را حمل می‌کردند، که به آنها یک مزیت رشد بزرگ در شرایط خاص می‌داد.

دانیل شرییر، نویسنده و دانشجوی سابق دکترا در دانشگاه گلاسکو اضافه می‌کند:

این در واقع یک استراتژی “پوشش ریسک” است. شما جیب‌هایی از سلول‌ها را به دست می‌آورید که سطوح بسیار بالای MYC را حمل می‌کنند، که در شرایط خاص مفید است، و سلول‌های دیگری با نسخه‌های کمتر، که ممکن است در محیط دیگری بهتر عمل کنند – همه در یک تومور.

چالش‌ها در هدف قرار دادن تومورهای پانکراس

چنین انعطاف‌پذیری بر ناهمگونی عمیق درون توموری که مشخصه سرطان پانکراس است، تأکید می‌کند، جایی‌که جمعیت‌های فرعی بی‌شماری همزیستی دارند و به طور متفاوت به درمان پاسخ می‌دهند. هدف قرار دادن یک زیرمجموعه اغلب در برابر دیگری شکست می‌خورد و مقاومت را تقویت می‌کند.

یک مزیت کلیدی این مطالعه این است که ارگانوئیدها – نسخه‌های مینیاتوری سه بعدی از تومورهای پانکراس که در آزمایشگاه رشد می‌کنند – مستقیماً از بیماران مبتلا به بیماری در مراحل اولیه مشتق شده‌اند. این ارگانوئیدها بخش زیادی از ساختار ژنتیکی تومور اصلی را حفظ کرده و آنها را به بسترهای آزمایشی عالی برای مطالعه سرطان تبدیل می‌کنند. برخلاف روش‌هایی که ecDNA را به طور مصنوعی وارد می‌کنند، این مدل‌های آزمایشگاهی انواع ecDNA واقعی موجود در تومورهای واقعی را منعکس می‌کنند.

فیورینی می‌گوید:

این رویکرد بینش دنیای واقعی را در مورد اینکه یک تومور چقدر می‌تواند پویا و نامنظم باشد، ارائه می‌دهد. ما مستقیماً می‌بینیم که حتی زمانی که هر دو بیمار MYC را روی ecDNA دارند، ساختار آن دی‌ان‌ای دایره‌ای می‌تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد – که منجر به تغییرات بزرگ در بیان MYC می‌شود.

انعطاف‌پذیری در عمل: ارگانوئیدها در آزمایشگاه

برای اینکه ببینیم ecDNA چگونه سازگاری را هدایت می‌کند، محققان ارگانوئیدهای مشتق شده از بیمار را رشد دادند و سیگنال‌های رشد حیاتی – مانند عوامل WNT – را حذف کردند و سپس مشاهده کردند که این ارگانوئیدها چگونه به استرس پاسخ می‌دهند.

آنتونیا مالینووا، نویسنده و دانشجوی سابق دکترا در دانشگاه ورونا توضیح می‌دهد:

ما دریافتیم که ارگانوئیدهای دارای MYC روی دی‌ان‌ای خارج کروموزومی می‌توانند وابستگی خود را به WNT تغییر دهند. اساساً، سلول‌هایی با سطوح بالای ecDNA خودکفاتر شدند و دیگر به آن سیگنال‌های خارجی برای بقا نیاز نداشتند.

این مطالعه همچنین یک ارتباط واضح بین سطوح بالای MYC و تغییرات در شکل و رفتار سلول‌های تومور را نشان داد. زمانی که سطوح MYC ecDNA افزایش یافت، سلول‌ها به ساختارهای جامد و تهاجمی‌تر تبدیل شدند – معماری سازمان‌یافته‌تر و غده‌مانند خود را از دست دادند.

ecDNA: یک شمشیر دو لبه

وینچنزو کوربو، نویسنده مسئول از دانشگاه ورونا می‌گوید:

آنچه قابل توجه است این است که این نسخه‌های مبتنی بر ecDNA چقدر سریع می‌توانند بسته به محیط ظاهر یا ناپدید شوند. اگر سرطان تحت فشار باشد – مثلاً فاقد عوامل رشد کلیدی – سلول‌های دارای ecDNA می‌توانند بیان MYC را افزایش دهند تا زنده بمانند. اما اگر آن فشار برداشته شود، می‌توانند برخی از این حلقه‌های اضافی دی‌ان‌ای را از دست بدهند تا از معایب حمل نسخه‌های بیش از حد اجتناب کنند.

در واقع، بیان MYC در سطوح بالا می‌تواند باعث آسیب دی‌ان‌ای شود و سلول‌های سرطانی را مجبور کند تا هزینه‌ها و مزایای حفظ ecDNA را با دقت متعادل کنند. کوربو می‌گوید:

این غیرمنتظره بود. این فرض را که MYC بیشتر همیشه برای سلول سرطانی بهتر است، به چالش می‌کشد – هزینه تناسب اندام واقعی برای حفظ چنین سطوح بالایی وجود دارد.

ecDNA به عنوان یک هدف درمانی؟

اگرچه دی‌ان‌ای خارج کروموزومی تنها در حدود 15 درصد از نمونه‌های بیماران در این مطالعه ظاهر می‌شود، آن زیرمجموعه ممکن است به ویژه تهاجمی یا مستعد مقاومت در برابر درمان باشد. در نتیجه، تشخیص یا اختلال در ecDNA می‌تواند پنجره‌های درمانی جدیدی را باز کند.

کوربو اشاره می‌کند:

ما می‌توانیم استراتژی‌ای را تصور کنیم که از آسیب‌پذیری‌های ناشی از ecDNA بهره‌برداری کند. شاید سلول‌های سرطانی را به سمت افزایش MYC تا نقطه‌ای سوق دهیم که نتوانند آسیب دی‌ان‌ای را تحمل کنند، یا مدارهای مولکولی را که این حلقه‌های دی‌ان‌ای را حفظ می‌کنند، مسدود کنیم تا سلول‌ها آنها را به طور کامل از دست بدهند.

با این حال، نویسندگان هشدار می‌دهند که چنین ایده‌هایی در مراحل اولیه باقی می‌مانند. کوربو می‌گوید:

ecDNA یک شمشیر دو لبه است – برای سازگاری سریع مفید است اما حفظ آن پرهزینه است. چالش این است که این تعادل را به نفع بیمار تغییر دهیم.

بخش “بازنویسی قوانین سرطان”

به طور حیاتی، این کار درک ما را از انعطاف‌پذیری ژنومی گسترش می‌دهد – و این تصور را به چالش می‌کشد که ژنوم همیشه “ثابت” است. بیلی اضافه می‌کند:

ما می‌دانستیم که محیط اطراف تومور می‌تواند باعث تغییرات شود، اما نه اینکه سیگنال‌دهی WNT بتواند مستقیماً دی‌ان‌ای را بازنویسی کند. ما تصور می‌کردیم که بیشتر شاهد تغییرات اپی‌ژنتیکی خواهیم بود، بنابراین دیدن این سطح از بازمهندسی ژنومی قطعاً یک شگفتی بود.

منبع: Scitechdaily